麻省理工学院80后科学家卢冠达的新创业历程丨杭高投分享

2017-07-18 10:44:372606

去年年底,一家初创公司——合成生物学公司Zymergen获得日本软银(SoftBank)领衔多家顶级风投总计 1.3 亿美元的投资。在此 B 轮融资完成后,美国前任能源部长、诺奖得主朱棣文也加入了 Zymergen 董事会。实际上,这家美国初创公司的做法代表了生物技术公司的一种趋势:利用人工智能来增强、甚至取代人类在科学研究中的作用,即实现“AI驱动的生物技术”。

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图丨由AI控制的机械臂正在对微生物菌群进行液移

那么,何为合成生物学?可以先从DNA基础研究谈起,科学家发现,生物特征的差异性在于DNA的排列不同,把DNA视为是由多个零件组成,各个零件均专注执行特定任务。所以说,如果我们能够改造、调整、拼接这些零件,就可以改造生物的特征。

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合成生物学虽然叫“生物学”,其实却与工程学理念更为接近。相比机械零件、电路元件等传统工程学科,合成生物学摆弄的生物零件更复杂、更多变。研究者通过调控相关基因通路对细胞进行“编程”,让它们像微型工厂或机器一样,生产特定产品或完成特殊任务。

简单来说,可以把DNA视为细胞的软件,DNA测序就是怎么去读懂软件。DNA编辑就是去调整、修改软件的组合。这就是基因工程学的概念,合成生物学则是基因工程学的分支,具备包括生物、数学、化学、电子工程、信息等跨领域的专业。

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图丨Synlogic 创始人卢冠达(图片来自DT君驻台湾编辑詹子娴)

实际上,谈及合成生物学,有一位华人学者在此领域成就颇丰。他就是麻省理工学院生物工程学、电机工程和计算机科学副教授卢冠达(Timothy K. Lu)。2010 年,卢冠达被评为《麻省理工科技评论》 全球 35 位创新青年之一,当时他只有 28 岁。当时,《麻省理工科技评论》给出的评语是:“在合成生物学领域,创造了第一个成功的商业化应用,是他最大的成就。”

卢冠达的父亲是台湾半导体产业重量级人士、钰创董事长卢超群。他的童年和念书时期在是美国与中国台湾两地交互度过,在麻省理工学院电子工程及计算机科学取得本科及硕士学位后,进入哈佛医学院攻读博士,从计算机相关专业转为生物医学研究,并且师承于合成生物学的先驱、麻省理工学院医学工程学教授 James Collins。

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图丨卢冠达(右)的父亲是台湾半导体产业重量级人、钰创董事长卢超群(左)

早在 2008 年,卢冠达就已经开始在合成生物学界崭露头角。在实验室时,他的研究方向就是如何破坏生物膜。众所周知,生物膜是细菌结合在一起形成的一个保护屏障,它不仅会引发人类的囊肿性纤维化以及各种感染疾病,而且潜藏在生物膜中的细菌对抗生素的抗药性也会比自然环境中的细菌高出500倍。

在当时,卢冠达基于合成生物学找到一种新的解决方法,设计了一种称为噬菌体(phage)的病毒,可以用来破坏生物膜,同时降低生物膜对抗生素的防御力。这项研究在 2008 年获得了 Lemelson-MIT 学生创新大奖。

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图丨噬菌体破坏生物膜概念图

2016 年,卢冠达在《Science》上发表了一篇合成生物领域十分重要的论文《在活细胞中构建出基于重组酶的状态机器》(Synthetic recombinase-based state machines in living cells),他与团队将电机方面的逻辑、存储器、控制开关等概念整合,在细胞做出一个基因电路,这个细胞就变得聪明,可以侦测周围环境、做决定,有记忆功能。

除了成为一名学者,卢冠达也是一位创业者,曾创立了七家公司。目前,他与导师 James Collins 共同创立的 Synlogic 自成立以来已累积完成超过 1.4 亿美元融资,包括今年获得的 7,000 万美元投资,背后的投资人包括比尔盖茨基金会、主攻生物技术领域的创投基金Atlas Venture、NEA等。预计,Synlogic 将在今年 9 月与股东之一、美国上市公司 Mirna Therapeutics 进行合并,以反向兼并的方式在纳斯达克完成上市。

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图丨卢冠达的导师 James Collins,也是合成生物学领域最为著名的科学家之一

Synlogic 的独到之处在于研究团队以“基因电路”(synthetic gene circuit)概念来突破治疗罕见疾病遭遇的难题。既然称为电路,很容易就联想到电子、计算机的世界。确实,“基因电路”就是从电机的世界得到了启发,团队将电机方面的逻辑、存储器、控制开关等概念整合,在细胞做出一个基因电路。

不得不承认,基因电路听起来抽象,但如果以一个智能家居的案例来说则会比较容易理解。家里的智能环境侦测器可以侦测室内的pm2.5,pm2.5就是输入(input),当侦测器感知到pm2.5指数过高,就会自动启动空气清净机,这就是输出(output)。而基因的表现、功能也可以受到外界的输出而开启(turn on)或关闭(turn off)——这就是基因电路的概念。

Synlogic 便是将这个概念应用在微生物治疗上(Microbiome Therapy),用来治疗罕见或严重的代谢疾病。“透过基因电路,细胞变得可以侦测周围环境、做决定,有记忆功能,进而产生治疗效果。这就像计算机发展一样,可应用的范围很广大。”卢冠达表示。

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例如,因遗传缺陷罹患尿素循环代谢异常的患者,无法正常分解体内的氮,所以就不能吃肉、蛋等高蛋白食物,而且堆在身体里的氮还会产生有毒的氨,对身体造成危害。Synlogic 从改造益生菌的基因下手,让它们可以大量制造精胺酸。当患者吃下有改造基因的益生菌,在肠道遇到了氨,可以把氨理解成是一种输入,就会吃掉人体内过多的氨,制造出精胺酸,这可以想成是输出(output)。

如此一来就能解决问题患者无法正常分解氮的问题。以往益生菌多半是用来调节或保养身体,没想到加入经复杂设计的基因电路后,就能治疗罕见疾病。最近 ,Synlogic 还将治疗范围扩展至癌症、肠胃发炎等疾病。

这是一种新型态的药,活的细菌细胞治疗法在过去很少人使用。三周前,Synlogic 进行了美国食品药品管理局(FDA)第一期的人体治疗(Phase I clinical trials)。公司 2014 年成立,2017 年就能上临床实验,无论从商业还是科研角度,Synlogic的发展速度都十分迅速。

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图丨美国食品药品管理局(FDA)

实际上,以基因改造噬菌体抱回了 Lemelson-MIT 大奖后的 2019 年,卢冠达就曾创立了 Novophage 公司,希望让噬菌体的应用真正商业化,最初将目标锁定在工业设备领域。但理想与现实往往存在落差,这样的概念并没有受到太多企业欢迎,他们只好不断探查真正能被市场接受的应用,一直到食物安全领域才让噬菌体找到利基。

后来,卢冠达又和同事创立了 Sample6 公司,主攻食物安全领域。为什么是取名6?卢冠达腼腆地笑称:“那是因为做到第六个样本时就成功了。”他解释到,噬菌体是很有目标性,专门杀细菌,不会杀死人体细胞。

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图丨Sample6 食品安全检测设备

实际上,Sample6 的研究团队改变了噬菌体的基因。所以,当食物中的细菌遇到了噬菌体就会发光,类似萤火虫,从业者可利用一种特殊的半导体设备去读取样本看有没有发光,如果有,就代表食物内包含有害的细菌。因为大幅缩短了检验时间,让噬菌体受到企业欢迎,像是美国知名的冰激凌公司Ben&Jerry’s,就利用噬菌体检验以确保消费者吃下肚的冰泣淋是干净无虞。

卢冠达在接受DT君独家专访时表示,生物医疗在美国是很特别的产业,公司不是一下子就能创造利润,而且还有一个 FDA 的高门槛,“我们在美国经历过生物技术很热的时候,现在投资者也变得很专业化,生物医疗研究最重要的就是要有数据,如果一家生物公司不能把数据拿出来,那就是陷阱!”

他认为,创业真的很困难,特别是“在实验室里做的研究是针对某一应用,但最适合这个技术的真正商业应用,可能跟你想的完全不一样。”当初 simple6 成立,卢冠达想要用噬菌体治疗人的病,但 2009 年那时产业对于新的抗菌(antimicrobial)技术缺乏兴趣,因为抗生素已经很便宜,前景不是很看好,风险投资者自然不愿掏钱,让卢冠达碰了许多钉子,一直到他们找到食物安全的应用,才吸引了资金的青睐。

卢冠达表示,将科研从学校转到商业环境的磨难是科技创业第一个大挑战。其次,就是人才的到位,他也建议,新创公司团队不只是要找研发的人才,也应包括跟研发人员一起合作的创业家,对外进行商业合作和洽谈。因此, Synlogic 就从知名药厂 Pfizer 挖来了 JC Gutiérrez-Ramos 担任公司 CEO。当前两步完成以后,找资金的问题就会容易许多。

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图丨 Synlogic 首席执行官 JC Gutiérrez-Ramos

本科念电子工程,还有个从事半导体界产业的父亲,不仅没有想要继承老爸事业,为何还半路改道,走向生物医疗领域?卢冠达回忆,当时计算机科学的基础问题都已经获得解决了,他想突破还有很大潜能的领域,他看到 DNA 测序、生物工程开始要起飞,正是一个加入的好时机,而且计算机科学跟生物医疗是相辅相成。

像是目前科技业最火红的议题人工智能,卢冠达认为:“机器学习是仿造人脑运作,将生物概念用在计算机科学的突破,我们是相反,拿电机的概念在生物突破,所以我们有了基因电路。”

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图丨DNA的发展跟半导体领域的摩尔定律很像,每年研究产出大幅增加,成本则逐渐下降

Synlogic 团队人员的背景电机工程、生物、医学各占 1/3,正也因为团队背景多元,让他们能够有不同的思绪,找出新的研究方法。 

像是目前在他的实验室更在着手研发“基因录影机”——医疗界一直希望能找出癌症发生的原因,一般是使用老鼠实验,“但你无法知道为什么癌细胞会产生在这个区域?是被周围什么东西影响才变成癌症?这些问题人类都无法暸解。”

因此,卢冠达与实验室团队利用 DNA 做了一个类似录影机效果的功能,放进细胞里,把细胞的历程通通录下来,之后可以把细胞取出,看它经历了什么过程,才会变成癌细胞,这项技术无疑将对癌症研究带来许多帮助。

对于基因研究未来趋势,卢冠达认为,其将会与半导体领域的摩尔定律很相似,每一年可读取、编辑DNA的数量、效率都会翻倍,同时成本显著下降。